Действие игры происходит спустя три месяца после событий Resident Evil 2 и Resident Evil 3: Nemesis. Игра начинается на острове Рокфорт, принадлежащем корпорации Амбрелла, на котором содержится под стражей главная героиня игры — Клэр Редфилд. После нападения на остров неизвестным противником, начинается эпидемия Т-Вируса, превратившая почти всех обитателей острова в зомби. На фоне этих событий Клэр удаётся сбежать из заточения. Главная задача игрока — выбраться с острова живым, прорвавшись сквозь многочисленных зомби.